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L’inflammation cérébrale fait partie des mécanismes biologiques associés à la maladie d’Alzheimer. Elle résulte notamment de l’activation prolongée de cellules immunitaires du cerveau, comme la microglie et les astrocytes, et participe aux atteintes neuronales observées au cours de la maladie. De nombreux travaux suggèrent qu’une modulation de cette inflammation pourrait influencer l’évolution des troubles cognitifs.
Ce projet étudie l’effet d’un traitement anti-inflammatoire ciblé, le Neflamapimod, chez des personnes atteintes d’une maladie d’Alzheimer à un stade précoce. L’évaluation repose sur un ensemble d’outils complémentaires : des tests cognitifs pour apprécier les fonctions de mémoire et d’attention, des examens d’imagerie cérébrale par IRM, et des PET-scans permettant de mesurer l’activation des cellules inflammatoires dans le cerveau. L’étude comprend également l’analyse du liquide céphalo-rachidien, un fluide circulant autour du cerveau, dans lequel sont mesurés des marqueurs de l’inflammation et de la neurodégénérescence.
Les résultats obtenus chez les patients recevant le Neflamapimod seront comparés à ceux d’un groupe recevant un placebo, afin de décrire de façon objective l’effet du traitement sur la neuroinflammation et les marqueurs biologiques associés à la maladie d’Alzheimer.
La maladie d’Alzheimer se caractérise par une altération progressive des fonctions cognitives, liée à l’accumulation de protéines anormales et à la dégénérescence des neurones. Au-delà de ces mécanismes bien connus, de nombreux travaux ont mis en évidence le rôle de la neuroinflammation, c’est-à-dire l’activation prolongée des cellules immunitaires du cerveau. Cette inflammation ne constitue pas un simple phénomène secondaire : elle participe activement aux dommages neuronaux et à l’aggravation des troubles cognitifs. Comprendre comment elle s’installe et évolue représente donc un axe de recherche pour mieux appréhender la maladie.
Dans le cerveau, la réponse immunitaire repose principalement sur deux types de cellules : la microglie et les astrocytes. La microglie agit comme un système de surveillance, capable de détecter et d’éliminer des éléments anormaux, tandis que les astrocytes assurent des fonctions de soutien métabolique et structurel des neurones. Dans la maladie d’Alzheimer, ces cellules peuvent entrer dans un état d’activation prolongée, produisant des cytokines, des molécules de signalisation qui entretiennent l’inflammation et contribuent à la progression des lésions.
Un acteur de cette réponse est la protéine MAPK p38α, une enzyme impliquée dans la régulation des voies inflammatoires. Son activation excessive est associée à une augmentation de la production de cytokines pro-inflammatoires, à une accélération des atteintes amyloïdes et tau, ainsi qu’à des mécanismes conduisant à la neurodégénérescence.
Le projet coordonné par Jérémie Pariente s’intéresse à l’effet d’un inhibiteur sélectif de la MAPK p38α, le Neflamapimod. Ce médicament a déjà montré, dans des études antérieures, une amélioration des performances de mémoire associée à une modulation de biomarqueurs de la maladie. L’étude VIP constitue une étude de preuve de concept, monocentrique, longitudinale et randomisée contre placebo, incluant des patients atteints d’une maladie d’Alzheimer à un stade prodromal, c’est-à-dire à un moment où les troubles cognitifs sont présents mais encore limités.
Les participants reçoivent soit le Neflamapimod, soit un placebo pendant trois mois. L’effet du traitement est évalué à l’aide d’outils complémentaires : des tests neuropsychologiques pour apprécier les fonctions cognitives, des examens d’imagerie cérébrale par IRM, et surtout des TEP-scans utilisant un radiotraceur spécifique de l’activation microgliale, le [18F]-DPA714. Cette technique permet de visualiser l’intensité de l’inflammation cérébrale in vivo.
En parallèle, le projet VIP-Bio, ancillaire à l’étude principale, se concentre sur l’analyse du liquide céphalo-rachidien, un fluide circulant autour du cerveau et de la moelle épinière. Ce liquide contient des biomarqueurs reflétant des processus biologiques en cours dans le système nerveux central. Les chercheurs dosent notamment des cytokines, des marqueurs de dommages synaptiques et l’activité d’autres protéines kinases impliquées dans les voies inflammatoires.
La comparaison entre le groupe traité par Neflamapimod et le groupe placebo permettra d’évaluer si l’inhibition de la MAPK p38α s’accompagne de modifications mesurables de ces biomarqueurs, traduisant une modulation de l’inflammation et de la neurodégénérescence.
Ce projet repose sur une collaboration étroite entre le CHU de Toulouse, promoteur de l’étude, plusieurs unités Inserm spécialisées en neurosciences et en biologie, ainsi que le Centre d’Investigation Clinique de Toulouse. Cette organisation permet d’associer expertise clinique, analyses biologiques de pointe et méthodes d’imagerie avancées. Elle illustre une démarche translationnelle, reliant les mécanismes moléculaires observés en laboratoire à leur expression chez les patients.
En caractérisant précisément l’impact d’un traitement anti-inflammatoire ciblé sur la neuroinflammation, cette recherche contribue à une meilleure compréhension des processus immunitaires impliqués dans la maladie d’Alzheimer. L’identification de biomarqueurs fluidiques sensibles aux variations de l’inflammation pourrait aider à mieux décrire les profils biologiques des patients et à suivre l’effet de traitements de manière plus fine.
Sans anticiper d’applications immédiates, ces travaux apportent des éléments utiles pour envisager, à terme, des approches thérapeutiques mieux adaptées à la composante inflammatoire de la maladie, dans l’objectif d’accompagner plus efficacement les personnes concernées.
Jeremie PARIENTE, TOULOUSE
