Maladie de Huntington : comprendre une maladie génétique rare à l’heure des innovations thérapeutiques

Une maladie héréditaire au cœur d’un enjeu familial et éthique

Une mutation génétique identifiée

La maladie de Huntington est une maladie génétique rare causée par une mutation du gène HTT (huntingtine), situé sur le chromosome 4.

La mutation du gène responsable n’a été identifiée qu’en 1993. Elle se traduit par une répétition anormale d’une séquence d’ADN, qui entraîne alors la production d’une protéine huntingtine altérée, toxique pour les neurones.

Un risque de 50 % pour les enfants de patients atteint de Huntington

La transmission de cette neuropathologie est dite autosomique dominante, c’est-à-dire qu’un seul parent porteur de la mutation suffit pour transmettre la maladie à son enfant. Ce dernier a alors une chance sur deux de contracter la maladie.

Aussi, il suffit d’hériter d’une seule copie mutée du gène de la huntingtine pour être atteint.

Tester sans symptômes : un choix lourd de conséquences

Décider de réaliser un test génétique sans présenter de symptômes est une démarche profondément personnelle. Elle soulève des enjeux psychologiques, familiaux et éthiques. Savoir que l’on développera une maladie neurodégénérative incurable peut entraîner une détresse importante, mais ne pas savoir peut également être source d’angoisse. Le diagnostic génétique préclinique peut en effet permettre à la personne d’avoir toutes les données pour planifier son avenir, lui donner l’occasion d’informer ses enfants ou encore de choisir d’en avoir ou non.

Ce dilemme est au cœur de la maladie de Huntington. C’est pourquoi un accompagnement psychologique est proposé à chaque étape du parcours, avant, pendant et après le test. Le conseil génétique suit un protocole qui vise à respecter le rythme et les besoins de chaque individu, dans un cadre éthique strict.

Une maladie neurodégénérative progressive aux impacts multiples

Troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques de la maladie de Huntington

Il y a trois types de symptômes dans la maladie de Huntington :

• les troubles moteurs : maladresse, mouvements imprévisibles, brusques et involontaires (ce qu’on appelle la chorée), troubles de la posture (dystonie), lenteur des mouvements volontaires (bradykinésie), troubles de l’équilibre entraînant une gêne à la marche, des difficultés à articuler puis à déglutir ;
• les troubles du comportement : modification de la personnalité, tendance à la dépression ou au contraire parfois, à un état maniaque avec excitation, hyperactivité, irritabilité, anxiété, troubles obsessionnels, état psychotique, voire des conduites agressives, envers soi-même ou envers autrui ;

Chez les enfants atteints, on peut observer des symptômes sensiblement différents, comme des gestes lents et des raideurs, des convulsions et des difficultés d’apprentissage. Certains peuvent avoir de gros troubles du comportement.

Évolution et perte d’autonomie

Le nombre de symptômes, leur intensité et leur évolution varient d’un patient à l’autre. Au fil du temps, les personnes atteintes peuvent avoir besoin d’aide pour les gestes simples du quotidien, comme se nourrir, se déplacer ou même communiquer.

Cette dégénérescence impacte non seulement les patients, mais aussi leurs proches, qui sont souvent les premiers accompagnants.

Les fonctions cognitives, quant à elles, évolue en dents de scie et les symptômes s’aggravent progressivement jusqu’à la détérioration intellectuelle des malades (démence). Les patients décèdent environ vingt à trente ans après l’arrivée des premiers symptômes.

Des traitements médicamenteux permettent aussi de soulager les troubles moteurs et psychiatriques, tandis que la rééducation (kinésithérapie, orthophonie, ergothérapie…) aide à limiter les difficultés de mobilité, de parole et/ou de déglutition.

Cette prise en charge mobilise de nombreux professionnels de santé et doit être adaptée à chaque étape de la maladie, tout en intégrant des mesures d’accompagnement dans la vie quotidienne pour faire face à la perte d’autonomie.

Parmi les 5 projets lauréats des PARI (Prix Avenir Recherche Innovation) 2024, un projet propose un soutien complet aux personnes souffrant de la maladie de Huntington et à leurs aidants.

Thérapies géniques : où en est la recherche ?

Comprendre la cible : la protéine huntingtine

La huntingtine est une protéine indispensable au bon fonctionnement du cerveau, impliquée notamment dans le développement des neurones, leur organisation et leur survie. Dans la maladie de Huntington, une version mutée de cette protéine ne remplit plus correctement ses fonctions : elle perturbe le fonctionnement des cellules et s’accumule sous forme de dépôts toxiques dans le cerveau.

Ces dysfonctionnements entraînent progressivement la mort des neurones, en particulier dans le striatum, une zone clé pour les mouvements, la cognition et le comportement. La huntingtine mutée altère également la production et le transport d’un facteur indispensable à la survie des neurones (le BDNF), ce qui aggrave la dégénérescence cérébrale et l’apparition des symptômes.

Oligonucléotides antisens et thérapies innovantes

Il existe de nombreuses approches thérapeutiques étudiées dans le monde. La thérapie génique, par exemple, ne cherche pas à remplacer le gène défectueux, mais plutôt à en réduire l’activité pour limiter la production de la protéine huntingtine toxique. Plusieurs approches sont aujourd’hui étudiées dans ce sens.

Certaines techniques, comme les ciseaux moléculaires CRISPR-Cas9, cherchent à corriger directement l’anomalie génétique en supprimant les répétitions anormales dans le gène. Les résultats sont prometteurs chez l’animal, mais leur utilisation chez l’humain reste encore complexe, notamment pour cibler précisément le cerveau et contrôler l’action de ces outils.

D’autres stratégies reposent sur des molécules appelées ARN antisens, qui bloquent la production de la protéine huntingtine. Certaines ont déjà été testées en essais cliniques, avec des résultats encourageants sur la réduction de la protéine, même si leur tolérance et leur efficacité doivent encore être améliorées.

Par ailleurs, des approches utilisant des microARN ou des ARN interférents visent à détruire directement les messages génétiques responsables de la production de la protéine toxique. Ces traitements, administrés directement dans le cerveau, pourraient permettre une action durable après une seule injection.

Essais cliniques et défis scientifiques liés à Huntington

Les essais cliniques sont indispensables pour évaluer toutes ces nouvelles approches, analyser les mécanismes de la maladie, mais aussi aider à traiter les symptômes en attendant de trouver un traitement curatif.

Cependant, la recherche sur la maladie de Huntington reste confrontée à plusieurs défis : ● la complexité des mécanismes biologiques,

• la variabilité des symptômes entre les patients,
• la difficulté à intervenir suffisamment tôt dans l’évolution de la maladie.

Actuellement, La Fondation de l’Avenir soutient un projet innovant dans lequel est étudié le lien entre l’homocystéine et la précocité et la gravité des symptômes de la maladie de Huntington.

Patients, familles et chercheurs : construire l’avenir ensemble

Participation aux essais et registres internationaux

Les registres internationaux de malades sont de grandes bases de données qui rassemblent des informations médicales sur des patients atteints d’une même maladie, souvent à l’échelle de plusieurs pays. Ils permettent de mieux comprendre l’évolution de la maladie, d’identifier de nouvelles pistes de recherche et d’améliorer les prises en charge. Dans les maladies rares comme la maladie de Huntington, ils sont particulièrement précieux car ils regroupent un grand nombre de cas et facilitent la mise en place d’études à grande échelle.

La participation des patients à ces registres, mais aussi aux essais cliniques, a un impact direct sur les avancées médicales : elle permet d’évaluer de nouveaux traitements, d’affiner les connaissances scientifiques et d’accélérer le développement de solutions thérapeutiques plus adaptées.

Consentement et accompagnement psychologique

La participation des patients à ces registres et aux essais cliniques repose toujours sur un consentement libre et éclairé. Les patients sont informés de manière claire sur les objectifs de la recherche, les données collectées et les éventuels risques.

Soutenir la recherche sur les maladies rares

Depuis sa création en 1987, la Fondation de l’Avenir s’engage à soutenir la recherche clinique et l’innovation en santé, en favorisant la collaboration entre chercheurs, soignants, patients et aidants.

Grâce à une gestion rigoureuse et transparente, ainsi qu’au soutien de ses donateurs, elle contribue chaque année à faire émerger des idées et solutions concrètes pour améliorer la prise en charge et la qualité de vie des personnes atteintes de maladies rares comme Huntington.

Soutenez la Fondation de l’Avenir, participez à faire progresser la recherche et à donner de l’espoir aux familles confrontées aux maladies neurodégénératives.