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La concentration sanguine d’homocystéine, un acide aminé naturellement présent dans l’organisme, augmente avec l’âge. Comme démontré précédemment, son accumulation constitue un facteur de risque pour certaines maladies neurodégénératives, comme la maladie d’Alzheimer. Les personnes atteintes de la maladie de Huntington présentent elles aussi fréquemment des taux élevés d’homocystéine, en lien notamment avec des carences en vitamines B9 et B12, impliquées dans son métabolisme.
À forte concentration, l’homocystéine peut se fixer de façon irréversible sur des protéines, un mécanisme appelé N-homocystéinylation, susceptible d’altérer leur structure et leur fonction. Le projet de Mathilde Renaud propose d’étudier ce phénomène sur la huntingtine, la protéine impliquée dans la maladie de Huntington. Il s’appuie sur une étude transversale associant des prélèvements sanguins et des biopsies de peau réalisés chez des personnes pré-symptomatiques, symptomatiques et des témoins. Les cellules issues de ces biopsies permettront d’analyser la présence et l’ampleur de la N-homocystéinylation de la huntingtine.
En décrivant pour la première fois ce mécanisme chez l’humain, cette recherche pourrait permettre de mieux comprendre les facteurs biologiques associés à la précocité et à la gravité de la maladie. À terme, ces résultats pourraient aider à affiner le suivi des patients et à envisager des stratégies de prévention ciblant les déséquilibres métaboliques.
La maladie de Huntington est une affection neurodégénérative qui débute le plus souvent à l’âge adulte. Elle se manifeste par une association progressive de troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques, liés à une atteinte des noyaux gris centraux, des régions cérébrales impliquées dans le contrôle du mouvement et des fonctions exécutives. La maladie est causée par une anomalie génétique bien identifiée : une répétition excessive de triplets CAG dans le gène HTT, qui conduit à la production d’une protéine anormale, la huntingtine mutée.
Si l’origine génétique est connue, l’âge d’apparition des symptômes et leur gravité varient fortement d’un patient à l’autre, y compris chez des personnes présentant le même nombre de répétitions CAG. Cette variabilité suggère l’intervention de facteurs biologiques et environnementaux susceptibles d’influencer l’évolution de la maladie.
L’homocystéine est un acide aminé naturellement présent dans l’organisme, issu du métabolisme des protéines. Sa concentration sanguine augmente avec l’âge et peut s’élever en cas de carence en vitamines B9 (folates) et B12, qui participent à son élimination. À des taux élevés, l’homocystéine exerce une toxicité sur les cellules nerveuses et a déjà été impliquée dans plusieurs maladies neurodégénératives, notamment la maladie d’Alzheimer.
Chez les patients atteints de la maladie de Huntington, des taux élevés d’homocystéine sont fréquemment observés. Cette situation est liée à un dysfonctionnement du métabolisme des monocarbones, un ensemble de réactions biochimiques indispensables aux processus de méthylation cellulaire, c’est-à-dire à l’ajout de groupements chimiques régulant l’expression des gènes.
À forte concentration, l’homocystéine peut se fixer de manière irréversible sur certaines protéines : ce mécanisme est appelé N-homocystéinylation. Cette modification altère la structure et la fonction des protéines concernées, favorise leur agrégation et peut conduire à la mort des neurones.
Des travaux expérimentaux récents ont montré que la huntingtine pouvait subir cette modification dans des modèles animaux présentant une hyperhomocystéinémie. Des données préliminaires suggèrent également que la huntingtine mutée serait plus vulnérable à cette N-homocystéinylation que la forme normale de la protéine. Ces observations conduisent à l’hypothèse que l’accumulation de huntingtine modifiée par l’homocystéine pourrait contribuer à une apparition plus précoce et à une évolution plus sévère de la maladie de Huntington.
Le projet porté par Mathilde Renaud propose une étude transversale chez l’humain, visant à décrire pour la première fois la N-homocystéinylation de la huntingtine chez des patients atteints de la maladie de Huntington. Des prélèvements sanguins et des biopsies de peau seront réalisés chez des personnes pré-symptomatiques, chez des patients présentant déjà des symptômes, et chez des témoins.
À partir de ces biopsies, des fibroblastes (cellules du tissu conjonctif facilement accessibles) seront cultivés afin d’analyser la présence et le degré de N-homocystéinylation de la huntingtine. Les résultats biologiques seront ensuite mis en relation avec des données cliniques précises, telles que l’âge de début des symptômes, les scores moteurs évalués par l’échelle UHDRS et la durée d’évolution de la maladie.
L’étude examine également le lien entre les taux d’homocystéine, les carences en vitamines B9 et B12, et la sévérité des manifestations cliniques. Elle prend en compte le nombre de répétitions CAG du gène HTT, afin de distinguer l’effet de ces facteurs métaboliques de celui de l’anomalie génétique elle-même.
Enfin, des analyses génétiques complémentaires permettront d’explorer certains variants des gènes impliqués dans le métabolisme des monocarbones, lorsque des anomalies biologiques seront mises en évidence. Cette approche intégrée associe neurologie clinique, biologie cellulaire et analyses moléculaires.
Ce travail vise avant tout à améliorer la compréhension des mécanismes biologiques susceptibles d’aggraver la maladie de Huntington. En identifiant un lien possible entre hyperhomocystéinémie, modification de la huntingtine et évolution clinique, il pourrait contribuer à mieux caractériser les facteurs de risque métaboliques associés à la maladie.
À plus long terme, ces résultats pourraient aider à repérer des patients plus exposés à une progression rapide et à envisager des stratégies de suivi adaptées, notamment sur le plan nutritionnel. Ils ouvrent également la perspective du développement d’outils biologiques permettant de suivre l’évolution de la maladie avant l’apparition des symptômes.
Mathilde RENAUD, Vandoeuvre les Nancy
