Le mélanome cutané peut évoluer de manière imprévisible et les outils actuels ne permettent pas toujours d’anticiper une rechute ni la réponse aux immunothérapies. L’équipe d’Armelle Prévost-Blondel étudie IL4I1, une enzyme présente dans le microenvironnement tumoral et déjà associée à une moindre activité des lymphocytes T. Son rôle pro-tumoral a été établi dans un modèle de mélanome spontané, puis confirmé par la détection fréquente de cellules exprimant IL4I1 dans des mélanomes humains.
Le projet analyse l’expression d’IL4I1 au niveau de la tumeur primaire, du sang et des métastases afin d’examiner si cette enzyme peut annoncer une récidive ou une réponse insuffisante au traitement anti-PD1 chez des patients atteints de mélanome métastatique. Parallèlement, une exploration fine des tissus métastatiques permettra d’identifier les gènes associés à IL4I1 qui participent à un environnement immunitaire défavorable.
Ces travaux pourraient contribuer à repérer plus tôt les patients dont la maladie risque de progresser ou de mal répondre aux traitements disponibles, et ouvrir la possibilité de concevoir, à terme, des approches thérapeutiques mieux ajustées à leur profil biologique.
Le mélanome cutané reste l’un des cancers de la peau les plus redoutés en raison de sa capacité à se propager rapidement. Les outils habituels d’évaluation, comme l’épaisseur de la tumeur ou l’examen du ganglion sentinelle, premier relais lymphatique drainant la tumeur, utilisé pour détecter une éventuelle diffusion des cellules cancéreuses, orientent le pronostic mais ne suffisent pas toujours à anticiper une évolution défavorable. Cette difficulté est particulièrement visible chez les personnes présentant un mélanome fin : malgré un risque théorique réduit, une proportion importante d’entre elles développe des métastases plusieurs années après le diagnostic. Parallèlement, les traitements d’immunothérapie par anticorps anti-PD1 ont amélioré la survie, mais près de la moitié des patients ne répondent pas durablement en raison d’un environnement tumoral qui freine l’action des lymphocytes T.
Les travaux de l’équipe d’Armelle Prévost-Blondel s’intéressent à l’IL4I1. Cette enzyme dégrade la phénylalanine, un acide aminé indispensable à la fabrication des protéines, et contribue à la synthèse de métabolites capables d’influencer l’activité des cellules immunitaires. Plusieurs publications récentes montrent que l’IL4I1 favorise un écosystème limitant la capacité des lymphocytes T à reconnaître et détruire les cellules tumorales. L’équipe a déjà observé une corrélation entre la présence de cellules exprimant IL4I1 et un faible infiltrat en lymphocytes T CD8+ cytotoxiques dans la majorité des mélanomes humains, suggérant que cette enzyme impacte la réponse aux immunothérapies.
Le projet approfondit cette piste en analysant l’expression de l’IL4I1 dans différents contextes cliniques.
Sur les mélanomes primitifs et les ganglions sentinelles, les chercheurs quantifieront les cellules IL4I1+ dans des échantillons issus de patients ayant ou non récidivé après 5 à 10 ans de suivi post-diagnostic. Cette comparaison permettra d’examiner si la présence élevée d’IL4I1 dans des tumeurs fines correspond à un risque accru de métastases, et si son absence dans des tumeurs épaisses peut annoncer une évolution plus favorable.
Dans les mélanomes métastatiques traités par anti-PD1, l’équipe évaluera le taux sérique d’IL4I1 et son expression dans les métastases prélevées avant traitement. L’objectif est d’identifier un éventuel lien entre un niveau élevé d’IL4I1 et une réponse insuffisante à l’immunothérapie.
Enfin, par transcriptomique spatiale, une technologie qui cartographie l’expression des gènes dans le tissu tumoral, les chercheurs décriront les réseaux de gènes associés à IL4I1 et susceptibles de soutenir un microenvironnement immunosuppressif. Les marqueurs les plus pertinents seront ensuite validés in situ sur des métastases de patients.
Ce programme est mené en étroite collaboration avec les services de dermatologie et d’anatomopathologie de plusieurs hôpitaux franciliens. L’étude ENZYMELA, qui permet le recueil d’échantillons biologiques et de données cliniques, constitue l’ossature de cette approche intégrée. Les analyses combinent pathologie, immunologie, biologie moléculaire et suivi longitudinal, afin de relier observations expérimentales et réalité clinique.
En reliant l’expression d’IL4I1 aux différentes phases de la maladie, le projet pourrait préciser la place de cette enzyme dans la progression tumorale et dans la résistance aux anticorps anti-PD1. L’identification de marqueurs associés permettra également d’explorer de nouvelles voies biologiques participant à l’immunosuppression locale. L’ensemble constituera un cadre inédit pour étudier l’impact d’IL4I1 dans le mélanome humain, jusqu’ici peu documenté.
Les résultats attendus pourraient permettre de mieux anticiper le risque de récidive après un mélanome primaire, et de mieux reconnaître les patients susceptibles de ne pas répondre aux immunothérapies. À terme, ces connaissances pourraient contribuer au développement d’approches thérapeutiques combinées incluant le ciblage d’IL4I1, sans toutefois préjuger de leur efficacité future. Elles participent surtout à une compréhension plus précise des interactions entre tumeur et système immunitaire, étape indispensable pour ajuster les stratégies de prise en charge.
Armelle PREVOST-BLONDEL, Paris
