Notre équipe a démontré le rôle pro-tumoral de l’enzyme IL4I1 dans un modèle de mélanome spontané et observé son expression sur des mélanomes cutanés humains.
Ce projet vise :
1) à déterminer si l’IL4I1 est un marqueur prédictif de la récidive et/ou de la résistance à une immunothérapie chez 60% des patients ayant un mélanome métastatique, en étudiant son expression aux niveaux du mélanome primaire, du sang et des métastases,
2) à identifier par une approche innovante des marqueurs associés à l’IL4I1 susceptibles d’être de nouvelles cibles thérapeutiques. Ce projet pourrait ainsi améliorer la prise en charge des patients et fonder les bases d’une nouvelle stratégie de lutte contre le cancer.
Le mélanome cutané reste l’un des cancers de la peau les plus redoutés en raison de sa capacité à se propager rapidement. Les outils habituels d’évaluation, comme l’épaisseur de la tumeur ou l’examen du ganglion sentinelle, premier relais lymphatique drainant la tumeur, utilisé pour détecter une éventuelle diffusion des cellules cancéreuses, orientent le pronostic mais ne suffisent pas toujours à anticiper une évolution défavorable. Cette difficulté est particulièrement visible chez les personnes présentant un mélanome fin : malgré un risque théorique réduit, une proportion importante d’entre elles développe des métastases plusieurs années après le diagnostic. Parallèlement, les traitements d’immunothérapie par anticorps anti-PD1 ont amélioré la survie, mais près de la moitié des patients ne répondent pas durablement en raison d’un environnement tumoral qui freine l’action des lymphocytes T.
Les travaux de l’équipe d’Armelle Prévost-Blondel s’intéressent à l’IL4I1. Cette enzyme dégrade la phénylalanine, un acide aminé indispensable à la fabrication des protéines, et contribue à la synthèse de métabolites capables d’influencer l’activité des cellules immunitaires. Plusieurs publications récentes montrent que l’IL4I1 favorise un écosystème limitant la capacité des lymphocytes T à reconnaître et détruire les cellules tumorales. L’équipe a déjà observé une corrélation entre la présence de cellules exprimant IL4I1 et un faible infiltrat en lymphocytes T CD8+ cytotoxiques dans la majorité des mélanomes humains, suggérant que cette enzyme impacte la réponse aux immunothérapies.
Le projet approfondit cette piste en analysant l’expression de l’IL4I1 dans différents contextes cliniques.
Sur les mélanomes primitifs et les ganglions sentinelles, les chercheurs quantifieront les cellules IL4I1+ dans des échantillons issus de patients ayant ou non récidivé après 5 à 10 ans de suivi post-diagnostic. Cette comparaison permettra d’examiner si la présence élevée d’IL4I1 dans des tumeurs fines correspond à un risque accru de métastases, et si son absence dans des tumeurs épaisses peut annoncer une évolution plus favorable.
Dans les mélanomes métastatiques traités par anti-PD1, l’équipe évaluera le taux sérique d’IL4I1 et son expression dans les métastases prélevées avant traitement. L’objectif est d’identifier un éventuel lien entre un niveau élevé d’IL4I1 et une réponse insuffisante à l’immunothérapie.
Enfin, par transcriptomique spatiale, une technologie qui cartographie l’expression des gènes dans le tissu tumoral, les chercheurs décriront les réseaux de gènes associés à IL4I1 et susceptibles de soutenir un microenvironnement immunosuppressif. Les marqueurs les plus pertinents seront ensuite validés in situ sur des métastases de patients.
Ce programme est mené en étroite collaboration avec les services de dermatologie et d’anatomopathologie de plusieurs hôpitaux franciliens. L’étude ENZYMELA, qui permet le recueil d’échantillons biologiques et de données cliniques, constitue l’ossature de cette approche intégrée. Les analyses combinent pathologie, immunologie, biologie moléculaire et suivi longitudinal, afin de relier observations expérimentales et réalité clinique.
En reliant l’expression d’IL4I1 aux différentes phases de la maladie, le projet pourrait préciser la place de cette enzyme dans la progression tumorale et dans la résistance aux anticorps anti-PD1. L’identification de marqueurs associés permettra également d’explorer de nouvelles voies biologiques participant à l’immunosuppression locale. L’ensemble constituera un cadre inédit pour étudier l’impact d’IL4I1 dans le mélanome humain, jusqu’ici peu documenté.
Les résultats attendus pourraient permettre de mieux anticiper le risque de récidive après un mélanome primaire, et de mieux reconnaître les patients susceptibles de ne pas répondre aux immunothérapies. À terme, ces connaissances pourraient contribuer au développement d’approches thérapeutiques combinées incluant le ciblage d’IL4I1, sans toutefois préjuger de leur efficacité future. Elles participent surtout à une compréhension plus précise des interactions entre tumeur et système immunitaire, étape indispensable pour ajuster les stratégies de prise en charge.
Armelle PREVOST-BLONDEL, Paris
