La maladie d’Alzheimer se développe durant une période silencieuse, au cours de laquelle aucune difficulté cognitive n’est encore perceptible. Pourtant, dès cette période, les premières altérations cellulaires apparaissent dans le locus coeruleus (LC), un petit noyau situé dans le tronc cérébral impliqué dans l’attention, la vigilance et certaines formes de mémoire. Ces changements initiaux sont considérés comme les premiers marqueurs de la cascade qui, progressivement, conduit à la mort neuronale puis au développement de la maladie.
Le projet mené par Florence Rémy mesure l’état structurel et fonctionnel du locus coeruleus chez des personnes âgées qui ne présentent aucun trouble cognitif. Deux outils complémentaires seront utilisés : l’IRM haute résolution, qui permet d’observer le LC grâce à un contraste spécifique, et l’oculométrie, qui enregistre la réaction pupillaire lors de tâches sollicitant l’attention. La variation du diamètre pupillaire est étroitement liée à l’activité du LC, ce qui en fait un indicateur indirect mais sensible de son fonctionnement.
Ces mesures seront associées à un bilan cognitif détaillé, afin d’examiner les liens entre l’état du LC et les performances dans différents domaines. Les participants seront ensuite revus 18 mois plus tard puis suivis au long cours afin d’étudier leur évolution cognitive.
À terme, ce travail pourrait permettre d’identifier, parmi des personnes encore asymptomatiques, celles qui présentent déjà les signes biologiques les plus précoces de la maladie d’Alzheimer. Une telle identification offrira de nouvelles possibilités pour ajuster le suivi, orienter les examens complémentaires ou envisager des interventions avant l’apparition des premiers troubles.
La maladie d’Alzheimer est la première cause de démence liée à l’âge. Ses symptômes (troubles de la mémoire puis du raisonnement) apparaissent tardivement mais les lésions cérébrales, elles, commencent à s’installer des années auparavant, dans une phase dite silencieuse. La recherche tente de comprendre ce qui se joue dans cette période préclinique : c’est là que les mécanismes pathologiques se mettent en place et que les futures capacités cognitives sont déterminées.
Au cœur de ce processus se trouve une petite structure du tronc cérébral : le locus coeruleus (LC). Ce noyau nerveux intervient dans la libération de noradrénaline, un messager chimique indispensable à l’attention, à la mémoire et à la flexibilité mentale. Les travaux en neuropathologie montrent qu’il s’agit de la première région affectée par l’accumulation anormale de la protéine Tau, marqueur de la maladie d’Alzheimer. Ces dépôts de Tau conduisent à terme à la mort des neurones du LC et fragilisent l’ensemble du réseau cognitif.
Le locus coeruleus présente un autre avantage : son activité peut être évaluée sans intervention invasive, grâce à deux outils complémentaires : l’imagerie IRM, qui permet d’en observer l’intégrité, car il apparaît en hyper-contraste dans certaines séquences ; l’oculométrie, car la dilatation de la pupille est étroitement liée à l’activité des neurones noradrénergiques.
Le projet PrédiCog, dirigé par Florence Rémy au CERCO (CNRS / Université de Toulouse), a pour ambition de détecter la maladie d’Alzheimer avant même l’apparition des premiers déficits cognitifs. L’étude s’appuie sur la cohorte INSPIRE, qui suit depuis 2020 plus de 1000 volontaires âgés pour comprendre les mécanismes du vieillissement.
Dans PrédiCog, 100 participants de plus de 60 ans, tous sans trouble cognitif (MMSE ≥ 27), réaliseront une première visite au CHU de Toulouse comprenant :
Les participants seront revus 18 mois plus tard, puis suivis au long cours dans INSPIRE pour déterminer ceux qui présenteront un déclin cognitif léger, notamment en mémoire épisodique, première fonction touchée dans la maladie d’Alzheimer.
PrédiCog combine ainsi trois dimensions rarement étudiées ensemble : l’intégrité structurelle du LC (IRM), son fonctionnement physiologique (réponse pupillaire) et l’évolution des fonctions cognitives. S’il est démontré que les altérations du locus coeruleus précèdent et prédisent un déclin cognitif futur, alors le LC deviendra un marqueur précoce fiable de la maladie, bien avant les premiers signes cliniques.
Le projet de Florence Rémy apporte plusieurs avancées :
Pour les patient.es, les perspectives sont considérables. Si les signatures IRM ou pupillaires du locus coeruleus s’avèrent fiables, elles pourraient devenir des outils de dépistage précoce, faciles à intégrer dans la pratique clinique. Elles permettraient de repérer les personnes les plus à risque avant les symptômes, d’adapter la surveillance ou les programmes de prévention cognitive et d’envisager, à terme, des interventions thérapeutiques précoces, moment où elles seraient les plus efficaces.
Florence REMY, Toulouse
